Análisis combinado – metaanálisis
Ensayos nuevos

El metaanálisis de ensayos clínicos randomizados de grandes dimensiones es considerado la mejor evidencia para la adopción de decisiones terapéuticas. Cuando se aplica a estudios de pequeñas dimensiones también puede ofrecer una orientación sobre las tendencias existentes y la expectativa de lo que podría aportar un estudio de grandes dimensiones.

Esta aplicación fue diseñada para poder evaluar en forma conjunta con el método de Mantel Hanszel Peto (Yusuf et al. Progress in Cardiovascular Disease 1985;27:335-371) el efecto de una serie de ensayos clínicos sobre un determinado evento. Gran parte del valor de un metaanálisis consiste en la selección de los ensayos y la estandarización de la información a analizar, lo que queda a criterio del usuario. Esta aplicación permite una aproximación rápida al cálculo del impacto individual de cada ensayo y el colectivo, así como a estimar el grado de homogeneidad de los resultados en diferentes ensayos.

Los ensayos pueden ser incluidos manualmente en el módulo Calculador de ensayos nuevos, Metaanálisis, o ser seleccionados de la Base de datos de ensayos clínicos de acuerdo a algunos criterios de búsqueda (enfermedad, grupo terapéutico 1 y 2, evento a analizar).

Metaanalisis de datos nuevos

Desarrollaremos un ejemplo que puede ser utilizado como guía para el ingreso e interpretación de los resultados.

La aspirina en la prevención primaria de enfermedad coronaria ha sido evaluada en cinco ensayos de grandes dimensiones: BMD, PHS, TPT, HOT y PPP. Estos resultados fueron resumidos en un artículo publicado en Ann Int Med 2002;136:161-172. Analizaremos para este ejemplo los efectos sobre la incidencia de eventos vinculados con la enfermedad coronaria: muerte coronaria o infarto de miocardio no fatal. Los datos que ingresaremos son: BMD: 169 eventos en 3429 pacientes con aspirina vs 88 eventos en 1710 pacientes con placebo; PHS 163/11037 vs 266/11034; TPT 83/1272 vs 107/1272; HOT 82/9391 vs 127/9391 y PPP 26/2269 vs 35/2269.

Ingreso de los datos:

Seleccionamos la segunda opción, Metaanálisis, del Calculador de ensayos nuevos.

Aparece una pantalla que nos solicita el nombre de la intervención que analizaremos y el evento. Ingresaremos en este caso la Intervención 1: aspirina y la intervención 2: control (no todos los estudios fueron con placebo), y seleccionaremos de la lista el evento, en este caso muerte o infarto. Si el evento no figura en la lista puede ser agregado manualmente.

Se introduce luego el nombre de cada ensayo, y las cuatro cifras en la tabla de 2 x 2.

BMD	Eventos	N. pacientes.
Aspirina	169	3429
Placebo	88	1710

Una vez ingresados los datos en los casilleros, oprima el botón "agregar" para que conserve la información y permita ingresar un segundo estudio.

Continúe ingresando la información de los cinco ensayos de la misma manera, y una vez finalizado oprima "Calcular".

Interpretación de los resultados

La aplicación calcula para cada estudio el porcentaje de eventos, y luego el odds ratio con su intervalo de confianza; para poder consultarlos debe hacerse scroll a la derecha oprimiendo la flecha correspondiente. Siempre que el intervalo de confianza no cruce la unidad (1) se considera al estudio significativo. Por ejemplo, si el odds ratio fuera 1,5 (IC 95% 1,03 a 1,9) indicaría un aumento significativo, si fuera 0,5 (0,3-0,7) una reducción significativa, 1,3 (0,7-1,8) un aumento NO significativo y 0,7 (0,4-1,2) una reducción NO significativa. Estos dos últimos cruzan la unidad. En este ejemplo, los estudios PHS y HOT muestran una reducción significativa, y los restantes NO significativa.

El resultado principal del metaanálisis, denominado Gran Total, aparece abajo.

El número total de eventos y pacientes en cada grupo, en este ejemplo 523/27398 (1.9%) en el grupo aspirina y 617/25676 (2.4%) en el grupo control.

El odds ratio general fue 0,72 (IC 95% 0.63-0.81), estadísticamente significativo con un nivel de p menor que 0,001. Esto debe interpretarse como que la chance de eventos coronarios se reduce un 28% con aspirina, con un intervalo de confianza alejado del efecto nulo (es decir, lejos de la unidad). El IC de la reducción va del 19 al 37%. Si desea obtener la reducción de riesgo absoluta, riesgo relativo, reducción de riesgo relativo y número necesario de tratar puede entrar manualmente los resultados finales en el módulo de Análisis de Ensayos Clínicos.

La conclusión es que tomados en conjunto existe una fuerte evidencia del beneficio de la aspirina en la prevención primaria de eventos coronarios, de una magnitud relativamente reducida: 0,5% total, en un período de seguimiento de 5 años.

Chi de Heterogeneidad

La última información disponible en la pantalla es el Chi de heterogeneidad. Dado que el metaanálisis implica el análisis combinado de ensayos con diferente diseño (drogas, dosis, criterios de inclusión, etc.) no es infrecuente que el efecto del tratamiento evaluado pueda tener diferente magnitud o incluso dirección en diferentes ensayos: ser beneficioso en algunos casos y perjudicial en otros. El Chi de heterogeneidad indica si los resultados de los ensayos tienen la misma tendencia o son contradictorios. El valor del Chi de heterogeneidad fue 7,39 y su grados libertad 4. Consultando en la tabla de Chi (no se provee) el valor no es significativo.

Si en el análisis se detecta un valor significativo de p para el test de heterogeneidad, indica que no todos los estudios tienen la misma tendencia en magnitud o incluso en la dirección del efecto principal. Consultando los valores de Odds Ratio e IC de cada ensayo puede detectarse cuales son los estudios con efectos contradictorios y desarrollar alguna hipótesis sobre los motivos (por ejemplo: diferencias en los criterios de inclusión, dosis, etc.). Puede volver atrás y excluir algunos ensayos del análisis oprimiendo el botón "borrar" en el intento de eliminar la heterogeneidad.

El mejor método para el análisis de la heterogeneidad es la metarregresión, que relaciona los efectos de cada ensayo con alguna de sus características, como en el análisis de regresión múltiple. Este cálculo va más allá de las posibilidades de nuestra aplicación, y recomendamos el programa comercial Intercooled Stata ®.

Grabando los resultados

De la pantalla con los resultados finales, oprimiendo volver se retorna al cuadro con los ensayos individuales. Seleccionando solicitará nombre del ensayo (por ejemplo: aspirina en PP) y luego una descripción (por ejemplo: eventos coronarios). Luego de ingresados ambos la aplicación regresa a la pantalla inicial de Evicardio. Para consultar los resultados luego debe seleccionar Base Personal (mis ensayos), la opción Metaanálisis y luego elegirr de la lista Aspirina en PP.